국내 연구팀이 유전자 발현을 조절하는 핵심 단백질 '아고넛'의 활성화 원리를 세계 최초로 규명하며 알츠하이머, 대사질환 등 난치병 치료의 새로운 지평을 열었다. 세계 최고 권위 학술지 '네이처'에 실린 이번 연구는 부작용 없는 RNA 치료제 개발에 결정적인 단서를 제공하며 전 세계의 이목을 집중시키고 있다.
알츠하이머병이나 대사질환과 같은 난치성 질환은 특정 유전자가 과도하게 발현되면서 발생하는 경우가 많다. 이 때문에 유전자 발현을 정교하게 조절하는 RNA 치료제가 유망한 대안으로 주목받아왔다. 그러나 기존 RNA 치료제는 부작용을 줄이고 표적에 정확히 작용하도록 설계하는 데 어려움을 겪으며 시행착오에 의존하는 경향이 있었다.
김빛내리 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 단장과 노성훈 서울대 교수 공동 연구팀은 이러한 난제를 해결하기 위한 결정적인 단서를 찾아냈다. 연구팀은 초저온 전자현미경을 활용하여 샤페론 단백질에 결합한 아고넛 복합체의 구조를 원자 수준에서 정밀하게 분석했다.
그 결과, 연구팀은 유전자 발현 조절의 핵심 단백질인 아고넛이 어떻게 활성화되는지 그 과정을 상세히 밝혀냈다. 샤페론 단백질이 아고넛을 완전히 열린 형태로 붙잡아 마이크로RNA(miRNA)가 들어갈 공간을 만들어주는 역할을 한다. 이후 miRNA가 아고넛에 결합하면 샤페론은 떨어져 나가고, 아고넛은 유전자를 조절할 수 있는 닫힌 형태로 비로소 완성된다는 메커니즘이다.
[사진=연합뉴스]
특히, 이번 연구에서는 세포 내 원래 형태인 '이중가닥' miRNA가 아고넛의 안정적인 작동과 올바른 구조 형성에도 필수적인 역할을 한다는 사실이 새롭게 밝혀졌다. 이는 miRNA가 단순히 유전자 조절 정보를 전달하는 역할을 넘어, 단백질 조절 과정에도 직접 관여한다는 심층적인 의미를 갖는다.
연구팀은 시험관 재현 실험을 통해 miRNA가 결합하여 완성된 아고넛 복합체가 표적 유전자를 정확히 잘라내는 기능까지 정상적으로 수행함을 확인했다. 또한, RNA의 화학적 특성과 이중나선 구조, 그리고 20~24개 염기의 최적 길이가 아고넛에 효율적으로 탑재되는 데 필수적임을 규명했다. 나아가 siRNA 치료제의 화학 잔기가 아고넛 조립에 미치는 영향까지 밝혀내며 실질적인 치료제 설계에 필요한 분자·이론적 증거를 제시했다.
김빛내리 단장은 이번 발견에 대해 「그동안 시행착오에 의존하던 RNA 치료제 설계에 분자·이론 증거를 제시한 것」이라고 그 의미를 강조했다. 노성훈 교수는 「단백질이 기능을 갖춰 가는 과정을 직접 관찰한 데 의미가 크다」고 덧붙였다.
이번 연구는 난치성 질환 극복을 위한 RNA 치료제 개발에 혁신적인 발판을 마련했으며, 앞으로 더욱 효율적이고 안전하며 정교한 siRNA 치료제 개발에 크게 기여할 것으로 전망된다. 또한, 단백질 조립 원리를 밝혀 생물 현상을 이해하는 새로운 관점을 제시했다는 학문적 의미도 커 미래 의학 발전에 대한 큰 기대를 모으고 있다.
